Dzisiaj blog Atom For The World obchodzi roczek swojego powstania. Bardzo miło jest mi publikować świetny tekst autorstwa Poyu w ten specjalny dzień. Jest to już jego trzeci artykuł na łamach bloga. Wcześniejsze artykuły znajdziecie pod linkami: Po co lunatykom Księżyc oraz Za co mały ślimaczek mógłby być wdzięczny swojej matce? ;) Zachęcam do komentowania! Zapraszam również na naszą stronę na Facebook!
Szukając w Internecie informacji
o zdrowej żywności, oglądając telewizję oraz czytając gazety, z całą pewnością
prędzej czy później natkniecie się na różne specyfiki, diety oraz rozmaite
porady, jak walczyć z wolnymi rodnikami za pomocą antyoksydantów. Szkoda tylko,
że najczęściej przedstawiana jest tylko część prawdy, a informacje o wolnych
rodnikach zazwyczaj są na tyle okrojone i tendencyjne, by pokazać jedynie ich negatywne
strony i przy okazji zarobić na strachu przed nimi. To tak, jakbyśmy patrzyli
na las tropikalny przez pryzmat pasożytów, chorób, trucizn oraz niebezpiecznych
zwierząt i roślin. Nie jesteśmy przecież bezbronni, a nawet wręcz stworzeni do
egzystencji z wolnymi rodnikami oraz obrony przed ich negatywnymi skutkami. Są integralną
częścią życia naszego i naszych komórek. Najważniejsze, żeby po prostu nie było
ich za dużo. Tylko tyle i aż tyle.
„Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, bo tylko dawka czyni truciznę.” (Paracelsus)
 |
| Wizja wolnych rodników atakujących komórki :) |
Profil chemiczny agresorów
Według definicji, wolnymi
rodnikami nazywamy atomy lub cząsteczki, zdolne do samodzielnego istnienia, mające
jeden lub więcej niesparowanych elektronów. Czyni je to bardzo reaktywnymi
chemicznie. Czasami we wzorach sumarycznych oraz strukturalnych oznacza się je
czarną kropeczką w indeksie górnym. Pisząc o produktach redukcji i wzbudzenia
tlenu, trudno jest uniknąć takich związków, jak nadtlenek wodoru, czy tlen
singletowy, które nie są wolnymi rodnikami, choć są znacznie bardziej reaktywne
od tlenu. Momentami będę się więc stosował do nomenklatury wolnorodnikowców (bo
tak chyba należałoby nazwać naukowców zajmujących się ich badaniem) i pisał o
Reaktywnych Formach Tlenu (RFT) oraz formach im pokrewnym, gdyż mechanizm ich
działania oraz pochodzenie, są przeważnie pokrewne. Nie wszystkie jednak RFT są
wolnymi rodnikami, tak jak i nie wszystkie wolne rodniki są RFT.
Tlenie, ty zdrajco!
Zanim zajmiemy się wolnymi
rodnikami, warto zacząć od tlenu. W stanie podstawowym (trypletowym) jest on birodnikiem
- posiada dwa niesparowane elektrony. Ze względu jednak na ich konfigurację,
jest na szczęście stosunkowo mało reaktywny. Dość duża jego biodostępność w
przyrodzie i jego właściwości utleniające, sprawiły że pierwiastek ten został
ewolucyjnie „wybrany” na akceptor elektronów w procesie oddychania komórkowego.
Tak, jest to właśnie ten proces, który dla większości komórek jest podstawowym
źródłem energii w postaci ATP. W łańcuchu oddechowym (w mitochondriach) tlen
ulega całkowitej redukcji, poprzez przyłączenie czterech protonów i czterech
elektronów, w wyniku czego powstają dwie cząsteczki wody. Ale nie zawsze tak
jest. Łańcuch oddechowy nie jest niestety zupełnie szczelny, przez co część
elektronów „przecieka”. Skutkiem tego jest jednoelektronowa (najczęściej) lub
dwuelektronowa redukcja tlenu. Z tego właśnie powodu mitochondria są jednym z
najistotniejszych źródeł wolnych rodników (tj. anionorodnika ponadtlenkowego) w
naszych komórkach oraz u większości innych organizmów tlenowych (aerobów).
Poznaj swojego wroga
Reaktywnych form tlenu jest zbyt
wiele, by się nad nimi wszystkimi rozpisywać. Przybliżę Wam trzy najważniejsze,
z którymi nie rozstajemy ani na moment (i bardzo dobrze, bo skończyłoby się to
dla nas tragicznie!). Powstają one w naszych komórkach oraz poza nimi w
naturalnych procesach fizjologicznych oraz metabolicznych (endogennie), jak
również, na skutek działania różnych czynników zewnętrznych, takich jak:
promieniowanie jonizujące (ultrafiolet, promieniowanie rentgenowskie, itp.),
ultradźwięki, jony metali ciężkich, niektóre związki chemiczne, leki, wysoka i
niska temperatura, ...i wiele jeszcze innych czynników (!). Jeśli przykładowo
jesteście w szponach nałogu tytoniowego lub dopiero zaczynacie palić, mam
przykrą nowinę. Z każdym zaciągnięciem się dymu papierosowego (średnio 35 ml)
wprowadzacie do organizmu około biliard (10^15 = 1 000 000 000 000 000)
cząsteczek wolnych rodników.
 |
| Desant krwiożerczych RFT na nic nie przeczuwającą kobietę ;) |
1) rodnik hydroksylowy
Zacznijmy od najgroźniejszego.
Wyznaje on zasadę: „żyj szybko, umieraj młodo”. Rodnik hydroksylowy nie
wybrzydza i reaguje ze wszystkim, co napotka swojej drodze jako pierwsze -
zazwyczaj już w miejscu swojego powstania. Nie dziwi więc fakt, że jego okres
półtrwania w organizmie jest najkrótszy. W układach biologicznych rodnik
hydroksylowy powstaje najczęściej w wyniku reakcji nadtlenku wodoru oraz anionorodnika
ponadtlenkowego z jonami metali przejściowych, czyli żelaza i miedzi (reakcja
Fentona). Ze względu na wysoką reaktywność rodnika hydroksylowego oraz jego
małą (czyt. żadną) specyficzność względem innych cząsteczek, reakcje obronne
organizmu polegają przede wszystkim na zapobieganiu jego powstawania. Dużą rolę
w tym zakresie odgrywają chelatory metali, takie jak: ferrytyna (wiążąca wolne
jony żelaza), ceruloplazmina (specyficznie wiążąca wolne jony miedzi we krwi),
oraz metalotioneina. Potencjalnie groźnym źródłem wolnego żelaza we krwi jest
wolna hemoglobina. Do lizy erytrocytów dochodzi bowiem nie tylko w śledzionie,
lecz również na skutek różnych czynników zewnętrznych. Ale bez obaw! I na to
jesteśmy przygotowani. Natura wyposażyła nasze osocze w białka silnie wiążące
hemoglobinę (haptoglobiny) oraz wolny hem (hemopeksyny). Po związaniu przestają
być dostępne dla reaktywnych form tlenu. Najważniejszą rolę prewencyjną
odgrywają jednak przede wszystkim enzymy obrony antyoksydacyjnej, które
ograniczają reaktywność RFT względem siebie oraz jonów metali przejściowych
eliminując substraty tych reakcji (czyli te dwie wymienione RFT), co jak
wspomniałem wcześniej, mogłoby się przyczynić do powstania rodnika hydroksylowego.
A przecież jest się czego bać. Rodnik ten jako jeden z nielicznych potrafi
reagować z kwasami nukleinowymi. Szacunkowe dane wskazują, że rodnik
hydroksylowy oraz pozostałe RFT generują w ciągu doby około 10 tys. uszkodzeń w
DNA przeciętnej komórki naszego organizmu. Ale rodnik hydroksylowy nie
występuje jedynie w organizmach. Jego stężenie w powietrzu atmosferycznym w godzinach
południowych, szacuje się na 1 – 10 mln cząsteczek w każdym centymetrze
sześciennym (mililitrze). Przerażające? Ależ skąd! Jest on pożądanym
składnikiem atmosfery, ponieważ dzięki swej reaktywności niszczy wiele związków
ją zanieczyszczających oraz przyczyniających się do efektu cieplarnianego. Jak
na ironię, zaniepokojenie budzi wręcz jego obniżone stężenie w atmosferze w
ciągu ostatniej dekady...
2) anionorodnik ponadtlenkowy
Pojawia się on w organizmach na
skutek rozmaitych procesów metabolicznych oraz na skutek działania wielu
różnych czynników zewnętrznych. Może być on zarówno utleniaczem, jak i reduktorem.
Gdy reaguje z innym anionorodnikiem ponadtlenkowym, jeden z nich ulega
utlenieniu, zaś drugi redukcji (dysmutacja). Aby proces ten był efektywniejszy,
natura wyposażyła praktycznie wszystkie tlenowce (z nielicznymi wyjątkami) w
specjalny katalizator, jakim jest enzym dysmutaza ponadtlenkowa (SOD, ang.
SuperOxide Dismutase), przeprowadzający naprzemienne reakcje utleniania i
redukcji jonu miedzi w centrum aktywnym, przy pomocy cząsteczek anionorodnika
ponadtlenkowego. Produktami reakcji dysproporcjonowania (dysmutacji) anionorodnika
ponadtlenkowego jest woda, tlen oraz nadtlenek wodoru, którym zajmuje się w
dalszej kolejności inny enzym – katalaza. Nadtlenek wodoru wykorzystują również
peroksydazy, które przy jego pomocy utleniają inne substancje, przy okazji go
neutralizując. W przyrodzie istnieje pięć izoform dysmutazy ponadtlenkowej,
różniących się m.in. metalem w centrum katalitycznym, ilością podjednostek, z
których jest zbudowana oraz niektórymi aminokwasami. (FeSOD występująca u
hipertermofilnego archeona Sulfolobus acidocaldarius jest jednym z najbardziej
odpornych na wysoką temperaturę enzymów obecnie znanych nauce. Nie traci swej
aktywności nawet po 24-godzinnej inkubacji w temperaturze 95 st. Celsjusza. A
jest przecież białkiem!). Jak już wspomnieliśmy wcześniej, ogromne ilości
anionorodnika ponadtlenkowego powstaje w mitochondriach, jako rezultat
niepełnej redukcji cząsteczek tlenu. Natura wyposażyła więc te struktury
komórkowe w dodatkową obronę, jaką jest mitochondrialna dysmutaza ponadtlenkowa,
mająca mangan w centrum aktywnym (MnSOD), kodowana przez gen jądrowy. Jeśli nie
poradzi sobie ona ze wszystkimi cząsteczkami wroga, to w cytoplazmie komórki
czeka na nie jej jeszcze bardziej aktywna, miedziowo-cynkowa siostra –
Cu,ZnSOD. To jednak nie wszystko. W przestrzeniach międzykomórkowych, krwi,
limfie oraz na powierzchni komórek mamy trzecią obrończynię – zewnątrzkomórkową
EC-SOD.
3) nadtlenek wodoru
Pojawia się w komórce na skutek
działania niektórych enzymów, jak również podczas dwuelektronowej redukcji
cząsteczki tlenu. Trochę mniej jest reaktywny od swoich poprzedników, może więc
dyfundować przez błony plazmatyczne i przemieszczać się do obszarów stosunkowo
oddalonych od miejsca swojego powstania. Do pozbycia się nadtlenku wodoru służy
nam inna, wspomniana już, enzymatyczna metaloproteina – katalaza, która
występuje w cytoplazmie komórek, peroksysomach oraz we krwi. W wyniku
katalizowanej przez nią reakcji dysproporcjonowania (podobnie jak u dysmutazy)
cząsteczek nadtlenku wodoru, powstaje woda oraz tlen. Rozkłada 200 tys.
cząsteczek nadtlenku wodoru w ciągu sekundy i to właśnie jej aktywność widzimy,
polewając ranę wodą utlenioną (czyli 3 - 3,5% roztworem nadtlenku wodoru). Ale
nie potrzebujemy wody utlenionej, żeby przemycić z zewnątrz do organizmu
cząsteczek nadtlenku wodoru. Może to zabrzmieć niedorzecznie, ale niektóre
popularne napoje, takie jak czarna i zielona herbata, jak również kawa (zwłaszcza rozpuszczalna), zawierają znaczne ilości tej
reaktywnej formy tlenu. Nadtlenek wodoru obecny jest również w miodzie, a
ponadto wytwarzają go bakterie zasiedlające nasza jamę ustną oraz ślinianki
przyuszne. Wydychane przez nas powietrze wręcz obfituje w nadtlenek wodoru, a
jego ilość jeszcze bardziej wzrasta po wypaleniu papierosa, wypiciu kawy lub
gdy przechodzimy choroby zapalne układu oddechowego. Mimo, że wymienione produkty
zawierają tą reaktywną formę tlenu, ich antyoksydacyjne właściwości i tak przeważają
szalę na swoją korzyść. Ale warto się zastanowić, jak często zdarza się, że
ktoś wspomina o tej drugiej stronie medalu?
 |
| Drogi powstawania oraz neutralizacji poszczególnych RFT |
Nasze systemy obronne
Współegzystencja z wolnymi
rodnikami wymaga specjalnych środków zaradczych. W tym celu natura wyposażyła nas
w 3-stopniową linię obrony. Na pierwszy front idą enzymy obrony
antyoksydacyjnej, które nie dopuszczają do reakcji RFT ze związkami
biologicznie ważnymi oraz do reakcji Fentona (funkcja prewencyjna). Jak
sprawnie działa ten system? Cóż, pojedyncze białko enzymatyczne Cu,ZnSOD
potrafi rozłożyć milion cząsteczek anionorodnika ponadtlenkowego w ciągu
sekundy (!). O szybkości katalizowanej reakcji decyduje jedynie dyfuzja, czyli
szybkość pojawiania się w pobliżu substratów reakcji. Daje to nam pewne pojęcie
o sprawności naszych zabezpieczeń enzymatycznych. Warto w tym miejscu również
wspomnieć o niezwykłej stabilności tego enzymu. Nie traci on swej aktywności
nawet w temperaturze 70 stopni Celsjusza oraz w dużym zakresie pH. Odporny jest
też na działanie wielu substancji oraz enzymów proteolitycznych. Twardziel z
niego! Jak każdy twardziej, ma jednak swoje słabe punkty. Jednym z nich jest
utrata aktywności, w obecności zbyt dużych stężeń produktu katalizowanej przez
siebie reakcji – nadtlenku wodoru. Uzależniony jest więc od pomocy katalazy. Do
tych wymienionych wcześniej enzymów, czyli dysmutaz ponadtlenkowych oraz
katalaz, możemy dodać jeszcze peroksydazę glutationową oraz współdziałającą z
nią reduktazę glutationową. Ta pierwsza pracuje na dwa etaty – (1) redukuje
nadtlenek wodoru oraz (2) nadtlenki organiczne (nadtlenki lipidów, kwasów
nukleinowych i białek). Uczestniczy przez to po części też w drugiej linii
obrony.
Druga linia obrony polega bowiem
na przerywaniu (terminacji) łańcuchowych reakcji wolnorodnikowych oraz niepożądanych
nierodnikowych reakcji utleniania (interwencja). Najbardziej licznymi
żołnierzami tej linii obrony są antyoksydanty drobnocząsteczkowe, które
stanowią pewnego rodzaju bufor, tak aby stan redoks komórki nie zmieniał się
zbyt szybko, nadstawiając się przy okazji wolnym rodnikom, żeby nie uszkadzały ważniejszych
struktur. Dużą rolę odgrywają również enzymy przywracające odpowiedni stan
redoks białek, m.in.. tioredoksyna oraz peroksyredoksyny, których funkcje w
komórkach nie ograniczają się zresztą jedynie tylko do tego. Do drugiej linii
obrony należą również białka kamikadze, które występują w dość dużych stężeniach
i osłaniają ważniejsze białka, pełniąc tym samym funkcje antyoksydacyjne. W
osoczu krwi takim białkiem jest albumina, której nasz organizm może wytworzyć w
ciągu doby nawet aż 3 gramy. Analogiczną rolę w przewodzie pokarmowym oraz w
innych przewodach ciała mogą pełnić białka śluzu. Trzecią linię obrony, zwaną
również „fazą ostatniej szansy”, stanowią różne mechanizmy naprawcze oraz usuwające
skutki reakcji RFT z biomolekułami. Gdy nasze mechanizmy obronne zawodzą,
dochodzi do specyficznego stanu w komórkach, zwanego stresem oksydacyjnym,
który polega za zaburzeniu równowagi pomiędzy antyoksydantami a oksydantami, w
kierunku reakcji utleniania.
Równowaga jest najważniejsza,
czyli stres pod kontrolą
Stres o jakim zazwyczaj
przywykliśmy myśleć nijak ma się do stresu, jaki czasami muszą przeżywać
komórki naszego organizmu. W zależności od rodzaju drastycznych zmian w
warunkach zewnętrznych, może wystąpić stres: termiczny, chemiczny, osmotyczny,
mechaniczny, oraz ten który nas w tym momencie najbardziej interesuje, czyli
stres oksydacyjny. Nasze komórki na szczęście nie pozostają bierne. W
odpowiedzi na stres następuje zatrzymanie ekspresji (represja) niepotrzebnych w
tym momencie genów i indukcja za pomocą czynników transkrypcyjnych swoistych
mechanizmów obronnych i naprawczych. Przykładowo, u drożdży piekarniczych (Saccharomyces cerevisiae) ogólna reakcja
na stres wiąże się ze zmianą aktywności około 14% genów. Te zaś, które są
odpowiedzialne za cykl komórkowy oraz procesy metaboliczne, podlegają represji.
Jest to ewolucyjny mechanizm przetrwania, polegający na przeznaczeniu wydatków
energetycznych komórki na obronę przed stresem, by przetrwała ona do czasu, gdy
on już ustąpi. Jednym z wielu mechanizmów obronnych jest wzmożona ekspresja
enzymów obrony antyoksydacyjnej oraz antyoksydantów drobnocząsteczkowych. Wzmacniają
się więc wtedy nasze systemy obronne. W warunkach homeostazy istnieje w
komórkach dynamiczna równowaga pomiędzy wytwarzaniem RFT a szybkością ich
zaniku. Ale co się dzieje, gdy obrona sobie nie radzi? Reaktywne formy tlenu,
gdy tylko im na to pozwolić, mogą poczynić w komórkach wielkie spustoszenie.
Doprowadzają m.in. do uszkodzeń DNA, peroksydacji lipidów, uszkodzeń białek i
cukrów. Przejawia się to np. pozbawieniem erytrocytów odkształcalności, przez
co nie mogą się przecisnąć przez naczynia włosowate. RFT biorą również udział w
degradacji kolagenu oraz w procesie apoptozy. A to tylko kilka spośród wielu
negatywnych ich oddziaływań. Ale o tym na pewno czytaliście już wiele razy...
 |
| Antyoksydanty VS Reaktywne Formy Tlenu |
Nawet na pozór proste i zdrowe
czynności również mogą wpływać negatywnie na naszą obronę antyoksydacyjną, a
wręcz doprowadzać do stresu oksydacyjnego. Podczas intensywnego wysiłku (np.
trening wytrzymałościowy) dochodzi do uszkodzeń mięśni, peroksydacji lipidów
oraz do częściowego zużycia antyoksydantów. Związane jest to ze zwiększonym
wytwarzaniem anionorodnika ponadtlenkowego oraz nadtlenku wodoru, czego
przyczyną jest jak się zapewne już domyślacie - zwiększenie tempa oddychania (więcej
wdechów > więcej tlenu > więcej RFT). Prowadzi to nieuchronnie do stresu
oksydacyjnego. A więc sport to zdrowie, dopóki o wolnych rodnikach człowiek się
nie dowie (joł!).
Podczas długotrwałego wysiłku wzrasta też ilość uszkodzeń
DNA, co jest niebezpieczne szczególnie dla mięśni, gdyż stężenie antyoksydantów
i aktywność enzymów antyoksydacyjnych są tam stosunkowo niskie. Lepiej w takim
razie siedzieć na tyłku i nic nie robić? Niestety też nie. W unieruchomionych
kończynach, następuje zanik mięśni, czemu również towarzyszy stres oksydacyjny.
Pojawia się on również wtedy w kończynach, gdy przez długi czas siedzimy lub
stoimy. Nie popadajmy zatem w skrajności i trzymajmy się horacjańskiego złotego
środka. Jak widać, tę zasadę możemy odnieść do wielu aspektów naszego życia.
Wolne rodniki a choroby
Każde osłabienie obrony
antyoksydacyjnej może mieć poważne konsekwencje dla organizmu. Reaktywne formy
tlenu biorą bezpośredni lub pośredni udział w patogenezie wielu chorób (m.in.:
miażdżycy, choroby Alzheimera, reumatoidalnego zapalenia stawów, etc.). Indukując
mutacje w genomie, odpowiadają również za transformacje nowotworowe. Ale
mutacje mogą zajść również w genach kodujących enzymy naszej obrony przed RFT.
Co wtedy? Mogą pojawić się wtedy niektóre schorzenia, takie jak choroba
Parkinsona, albo rodzinna forma stwardnienia zanikowego bocznego (fALS), która
związana jest z degeneracją motoneuronów rdzenia kręgowego oraz neuronów kory
ruchowej (na pewno kojarzycie Stephena Hawkinga, który choruje na ALS). Choroby
te mają swą przyczynę w mutacjach genu kodującego dobrze nam już znaną
cytoplazmatyczną dysmutazę ponadtlenkową (Cu,ZnSOD), która albo nie spełnia
swojej funkcji w ogóle, albo ma obniżoną aktywność. Ale nie tylko zmniejszenie
aktywności tego enzymu może być tragiczne dla naszego organizmu. Również
zwiększona aktywność może przynieść nieoczekiwanie negatywne skutki.
Pamiętajmy, że w wyniku reakcji dysmutacji anionorodnika ponadtlenkowego
powstaje inna reaktywna forma tlenu – nadtlenek wodoru. Gen kodujący Cu,ZnSOD,
znajduje się na 21. chromosomie. Jak myślicie, co się stanie, gdy urodzi się
dziecko z dodatkowym 21. chromosomem? Otóż, gdy dojdzie do trisomii 21 (zespół
Downa, mongolizm), następuje wzrost ekspresji tego enzymu o jakieś 50%, co pociąga
za sobą z kolei zwiększoną produkcję nadtlenku wodoru. Zresztą, również sama
Cu,ZnSOD w nadmiarze może mieć prooksydacyjne skłonności. Osoby z zespołem
Downa cierpią więc na przewlekły stres oksydacyjny, co skutkuje m.in.:
częstszym i szybszym występowaniem wielu chorób wieku podeszłego, upośledzeniem
umysłowym, częstszym nowotworzeniem oraz krótszym czasem życia poszczególnych
komórek, a w efekcie końcowym - całego organizmu.
Prowadzono badania nad
suplementacją antyoksydacyjną dla osób z zespołem Downa, ale raczej z marnym skutkiem.
Po pierwsze trudno dobrać odpowiednią ich dawkę, a po drugie nie ma sposobu
dostarczyć ich do wszystkich (większości) komórek.
Wolnorodnikowa Teoria Starzenia
Się
Jest to jedna z kilku
ważniejszych teorii, próbujących wyjaśnić proces, który frapuje ludzi od lat.
Oprócz niej, wyróżnić można jeszcze teorię: telomerową, tempa życia,
jednorazowego ciała oraz starzenia replikacyjnego. Wszystkie ciekawe i
zastanawiające. Naprawdę warto o nich poczytać! Zajmijmy się jednak tą wolnorodnikową...
Sformułował ją w 1956 roku Denham
Harman. Mówiąc ogólnikowo i nie wdając się w zbędne szczegóły (póki co), głosi
ona, że proces starzenia się organizmów polega na gromadzeniu się w ich
komórkach uszkodzeńwywołanych przez RFT. Późniejsze lata obfitowały w badania
nad antyoksydantami drobnocząsteczkowymi, jakoby to one miały w większych
ilościach przedłużać życie (skoro „zmiatają” RFT). No i przedłużały, ale średnią
długość życia organizmów modelowych, nie zaś tę maksymalną, która jest lepszą
miarą starzenia się organizmu. Podobnym niewypałem okazały się doświadczenia z
nadekspresją enzymów obrony antyoksydacyjnej u różnych organizmów. Czy więc te
negatywne wyniki obalają teorię wolnorodnikowego starzenia się? Według jej
zwolenników – wcale nie. Po prostu naukowcy podeszli do tego nie od tej strony,
co trzeba.
Jedyną skuteczną, jak do tej
pory, metodą zwiększania maksymalnej długości życia ssaków jest restrykcja kaloryczna.
Polega ona na podawaniu zwierzętom (testy były przeprowadzane głównie na
szczurach) pełnowartościowych posiłków, jednak poniżej minimalnej wartości
zapotrzebowania energetycznego organizmu. Czyli mówiąc prościej – kontrolowane
głodzenie! Według zwolenników wolnorodnikowej teorii starzenia się, restrykcja
kaloryczna, obniżając tempo metabolizmu, jednocześnie zmniejsza szybkość wytwarzania
reaktywnych form tlenu w organizmach. A mniej RFT, to mniej uszkodzeń i dłuższe
życie...
Długoterminowe badania na małpach
są w toku, ale póki co zdają się potwierdzać pozytywne aspekty restrykcji kalorycznej
– po kilkunastu latach widać spowolnienie zmian charakterystycznych dla procesu
starzenia się rezusów (Macaca mulatta).
Ponieważ jednak małpy żyją po kilkadziesiąt lat, nadal czekamy na wyniki dotyczące
maksymalnej długości życia. W przypadku człowieka, dwuletnie badania wpływu
m.in. restrykcji kalorycznej na organizm 8 osób podczas eksperymentu „Biosphere
2” przeprowadzonego przez University of Arizona, oraz inne 12-tygodniowe
badanie na 24 osobach w Holandii, wykazały u uczestników spadek masy ciała,
obniżenie ciśnienia krwi oraz spadek poziomu cholesterolu i lipidów.
Przyspieszone starzenie się widać
chociażby we wspomnianym już zespole Downa, gdzie często dochodzi do stresu
oksydacyjnego, większych uszkodzeń w komórkach i szybszym ich obumieraniu, na
skutek działania właśnie RFT. Zwolennikom omawianej teorii starzenia się
przychodzi z pomocą również hormeza. Termin ten określa pewne zjawisko,
polegające na pozytywnym wpływie niskich dawek danego czynnika, który w
wysokich dawkach jest szkodliwy. Z tego właśnie powodu inhalacje i kąpiele w
wodach radonowych, wywierają pozytywne skutki u osób cierpiących na choroby
związane z podeszłym wiekiem.
Hormeza radiacyjna, związana z
małymi dawkami promieniowania jonizującego, powoduje mały stres oksydacyjny,
który indukuje korzystną reakcję przystosowawczą, polegającą na biosyntezie
enzymów obrony antyoksydacyjnej oraz antyoksydantów drobnocząsteczkowych, jak
również zwiększenie intensywności mechanizmów naprawczych. Dzięki temu komórka
może przetrwać narażenie na znacznie większy stres oksydacyjny. Podobnie
zresztą sprawa wygląda z innymi rodzajami stresów (np. termicznym). Co więcej, niektóre
rodzaje odpowiedzi komórek na dany rodzaj stresora, mogą działać synergicznie,
czyli uodparniać komórkę na większą dawkę stresora również innego rodzaju.
Przy okazji tej teorii nie sposób
nie wspomnieć o organellach, od których w dużej mierze zależy śmierć komórki.
Mitochondria w dużym stopniu narażone są na uszkodzenia oksydacyjne, a
szczególnie ich DNA (tzw. mtDNA), ze względu chociażby na to, że nie jest
związane z białkami histonowymi, które mogłyby go chronić. Poza tym ma
ograniczone (słabsze) mechanizmy naprawcze, większą gęstość informacji (geny
nie posiadają intronów). A co najważniejsze, znajduje się blisko głównego
źródła RFT w komórce. RFT oraz stres oksydacyjny, często prowadzą do inicjacji
apoptozy (której podstawowe mechanizmy Tomek Wam świetnie wyjaśnił!), czyli
jakby na to nie patrzeć, wcześniejszej śmierci komórki, która niekoniecznie
jest niezastąpiona.
Rola reaktywnych form tlenu w
procesie apoptozy ma dwojaki charakter. Z jednej strony mogą być sygnałami bezpośrednio
ją inicjującymi. Ewentualnie mogą powodować uszkodzenia wewnątrzkomórkowe,
które będą ją inicjować. Z drugiej zaś strony, mogą być egzekutorami tejże
apoptozy. Okazuje się, że również antyoksydanty mają wpływ na proces apoptozy.
Wielofunkcyjny enzym obrony antyoksydacyjnej – tioredoksyna, działa hamująco na
apoptozę, wiążąc się z „kinazą 1 sygnalizacji apoptozy” (ASK1), tworząc
nieaktywny kompleks ASK1-tioredoksyna. Kompleks ten jest w pewnym sensie
czujnikiem redoks komórki. Zwiększenie stężenia RFT, powoduje oddysocjowanie
tioredoksyny i aktywację ASK1.
Coraz częściej pojawiają się
opinie, że RFT nie odgrywają głównej i najważniejszej roli w procesie starzenia
się, jednakże w dużym stopniu wpływają na ten proces. Obecnie gerontolodzy
(badacze zajmujący się procesem starzenia) próbują połączyć ze sobą wszystkie
teorie lub chociażby wycisnąć z nich to, co najlepsze, ponieważ każda ma coś do
zaoferowania. Nie pierwszy raz okazuje się zresztą, że nic nie jest takie
proste na jakie wyglądało na początku i związane jest z wieloma innymi
czynnikami. Czeka nas na pewno jeszcze wiele odkryć w tej materii, gdyż
perspektywa dłuższego życia zawsze będzie przykuwała uwagę badaczy i sponsorów.
Jak wykorzystać wroga?
 |
| Podczas wybuchu oddechowego dzieją się dantejskie sceny ;) |
Skoro i tak jesteśmy skazani na
reaktywne formy tlenu, głupio byłoby nie skorzystać z ich właściwości. Robią to
chociażby komórki naszego układu odpornościowego, dzięki mechanizmowi zwanemu
„wybuchem oddechowym”, który związany jest z aktywnością enzymu - oksydazy
NAD(P)H. Mechanizm ten z oddychaniem nie ma nic wspólnego, aczkolwiek w
wybuchem może trochę. Nazwę swą zyskał, gdy naukowcy odkryli zwiększone zużyciu
tlenu podczas aktywacji komórek fagocytarnych i nie wiedzieli jeszcze w jakim celu
one go tyle zużywają. Okazało się, że tlen potrzebny jest im do produkcji RFT,
których używają jako broni przeciw obcym cząsteczkom (przeważnie bakteriom, ale
również w procesach zapalnych). Pobudzony neutrofil potrafi wyprodukować 3,2
mln cząsteczek anionorodnika ponadtlenkowego i 3,6 mln cząsteczek nadtlenku
wodoru - w ciągu sekundy! Lepiej więc z nimi nie zadzierać. Odkryto, że szczury
(Rattus sp.) dzięki wybuchowi
oddechowemu, zyskują odporność na powtórne zakażenie motylicą wątrobową. My nie
mamy niestety tak efektywnych mechanizmów efektorowych, które by zwalczały
pasożyty. A szkoda...
Może się to niektórym wydawać
dziwne, ale również rośliny zdolne są do wybuchu oddechowego. Ponieważ jednak
nie mają układu immunologicznego, jak ssaki i armii ruchliwych komórek
uzbrojonych po zęby w RFT oraz innych mechanizmów związanych z tym rodzajem
odporności, muszą sobie radzić w inny sposób. Ich obrona jest bardziej bierna i
polega na zamieraniu komórek, które weszły w kontakt z patogenem, wraz z
komórkami z nimi sąsiadującymi (reakcja nadwrażliwości) lub na aktywacji
mechanizmów obronnych w niezaatakowanych jeszcze częściach roślinnych (nabyta
odporność systemowa). W obu reakcjach uczestniczą RFT. Pierwsza reakcja podobna
jest do procesu apoptozy, druga zaś polega na wytwarzaniu w komórkach kwasu
salicylowego, który wiążąc się z katalazą inaktywuje ją, przez co zwiększa się
stężenie nadtlenku wodoru. Efekt ten jest specyficzny jedynie dla katalaz
roślinnych.
W ciekawy sposób reaktywne formy
tlenu do obrony wykorzystuje pewien chrząszcz z rodziny biegaczowatych, rodzaju
strzel (Brachinus sp.). W sytuacji
zagrożenia tryska w napastnika żrącą cieczą o temperaturze bliskiej 100 stopni
Celsjusza. Gromadzi on w odwłoku w specjalnym woreczku mieszaninę, składającą
się z nadtlenku wodoru (stężenie 25%, prawie perhydrol) oraz hydrochinonu
(stężenie 10%). W sytuacji zagrożenia roztwór ten wydostaje się z woreczka do
komory w odwłoku, w której znajduje się katalaza oraz peroksydazy. W wyniku
silne egzotermicznej reakcji utleniania hydrochinonu do chinonu, chrząszcz ten zyskuje
niesamowicie silną broń, która wręcz wybucha napastnikowi w twarz. W tym
czasie, gdy totalnie zaskoczony napastnik próbuje dojść do siebie, strzel może
sobie spokojnie uciec.
 |
| Strzel bombardier (Brachinus explodens) i jego broń |
Jednoelektronowemu utlenieniu
mogą ulegać również ksenobiotyki (substancje obce dla organizmu), takie jak na
przykład niektóre składniki pożywienia, czy leki, podczas zupełnie pospolitych
procesów metabolicznych. A jak już przy lekach jesteśmy, podstawową zasadą
działania niektórych z nich jest wręcz wytwarzanie w organizmie reaktywnych
form tlenu lub azotu.
Przykładem może być lek na malarię. Powoduje on
przyspieszoną degradację (lizę) erytrocytów, tak aby zarodziec malarii nie miał
na tyle czasu, by się w nich rozwinąć. Te zaatakowane czerwone krwinki szybciej
się rozpadają, gdyż są już bardziej osłabione od zdrowych komórek przez
zarodziec i w krótszym czasie dochodzi w nich do stresu oksydacyjnego, a
następnie apoptozy. Do innych leków indukujących wolne rodniki w organizmie
należą niektóre leki przeciwnowotworowe, np. bleomycyna, mitomycyna C, czy
antracykliny. Podobnie sprawa wygląda z środkami ochrony roślin (fungicydy,
insektycydy, herbicydy) - mechanizm działania wielu z nich również opiera się
na wytwarzaniu RFT.
Jak już wspomnieliśmy wcześniej,
stres oksydacyjny może być również fizjologicznym mediatorem apoptozy. Co to
może oznaczać dla organizmów? Odgrywa on rolę na przykład podczas przeobrażenia
kijanki w żabę (Rana rugosa). Wrasta wtedy aktywność Cu,ZnSOD w tkankach ogona,
a obniża się aktywność katalazy. Prowadzi to do wzrostu stężenia nadtlenku
wodoru, następnie stresu oksydacyjnego i apoptozy komórek ogona. W tkankach
innych narządów żaby nie obserwuje się takich zmian. Analogiczny mechanizm może
występować przy przeobrażaniu owadów z form larwalnych w imago (postać
dorosłą). Dochodzi wtedy bowiem do apoptozy prawie wszystkich komórek, za
wyjątkiem dysków imaginalnych, których komórki macierzyste produkują komórki
ciała dorosłego już owada.
Czy potrzebujemy suplementacji
antyoksydacyjnej?
Oczywiście, że potrzebujemy!
Musimy uzupełniać braki naszych głównych antyoksydantów drobnocząsteczkowych
fazy hydrofilowej, czyli rozpuszczalne w wodzie (glutation, askorbinian,
cysteina, kwas moczowy, kreatynina, itp.) oraz rozpuszczalnych w tłuszczach
(witamina E, bilirubina, koenzym Q, retinol, karotenoidy, ksantofile, itp.), by
mogły nas skutecznie chronić przed stresem oksydacyjnym i apoptozą komórek.
Wprawdzie np. glutation (tripeptyd: gamma-glutamylocysteinyloglicyna, GSH)
nasze komórki mogą sobie same wyprodukować, ale z witaminą C (askorbinianem)
jest już inna bajka. W toku ewolucji utraciliśmy końcowy enzym szlaku jego
biosyntezy i musimy niestety pobierać askorbinian wraz z pożywieniem.
Nie martwcie
się... nietoperze, świnki morskie i wszystkie naczelne oraz większość ssaków -
również ma podobny problem, jak my. Wprawdzie askorbinian nie pomaga jakoś
specjalnie w walce z wirusami przeziębienia i grypy, jak sugerują reklamy, ale
mimo to jest jednym z najważniejszych antyoksydantów płynów wewnątrz- i pozakomórkowych.
Więc to chyba dobry argument, żeby go przyjmować pod różną postacią? Niezależnie
od upodobań kulinarnych, każdy znajdzie dla siebie coś dobrego, co mu pomoże w
obronie antyoksydacyjnej. Oczywistym ich źródłem są warzywa i owoce. Ale
ponieważ o upodobaniach mowa, warto wspomnieć o winie, czekoladzie oraz kawie,
które są znakomitymi źródłami egzogennych antyoksydantów. Naukowcy [Waterhouse
i wsp., 1996] pokusili się nawet o pewne przykładowe zestawienie ilościowe: 30
gram czekolady, filiżanka gorącej czekolady lub 18 gram kakao ma taką samą
aktywność przeciwutleniającą jak 100 ml czerwonego wina, zaś duża 200-gramowa
tabliczka czekolady jest jako przeciwutleniacz w pewnym przybliżeniu równoważna
całej butelce czerwonego wina.
Ale... co za dużo to niezdrowo.
Dosłownie! W zbyt dużych ilościach niektóre antyoksydanty mają działanie również
prooksydacyjne. Najgorsza dla organizmu wydaje się być hiperwitaminoza
antyoksydantów rozpuszczalnych w tłuszczach. Alfa-tokoferol (witamina E) hamuje
kinazę białkową C mięśni gładkich i proliferację (namnażanie, podziały)
komórek. Nadmiar witaminy E może upośledzać również przeciwbakteryjny mechanizm
obronny fagocytów oparty na wytwarzaniu RFT (czyli wybuch oddechowy).
Nadmiar witaminy A może hamować
zaś osteogenezę, stymulować resorpcję kości, a ponadto może powodować
uszkodzenia wątroby. Najbezpieczniej uzupełniać więc niedobory antyoksydantów
witaminą C, szczególnie jeśli ktoś pali papierosy lub często poddaje swe ciało
intensywnemu wysiłkowi fizycznemu. Pamiętajmy, że nasz organizm stara się
utrzymać homeostazę prooksydacyjno-antyoksydacyjną również w zakresie warunków
redoks. Więc gdy przez dłuższy czas dostarczamy dużo antyoksydantów z pokarmem (egzogennych),
to organizm ogranicza produkcję własnych. No bo po co miałby mieć szkodliwy
nadmiar?
 |
| Wolny rodnik przyłapany na kradzieży elektronu |
A tak na koniec...
Zastanawiałem się, jak podsumować
cały tekst i w rezultacie nie wymyśliłem nic mądrego. Okazuje się bowiem, że
czasami reaktywne formy tlenu nie są takie złe. Nie zawsze również
antyoksydanty są takie dobre. Czy świat staje więc na głowie? Niech poniższy
cytat będzie odpowiedzią na to pytanie, podsumowaniem oraz refleksją:
„Najprostszy człowiek, to zawsze jeszcze bardzo skomplikowana istota.”
(Marie von Ebner-Eschenbach).
Pamiętacie porównanie do lasu
tropikalnego z początku tekstu? No to teraz widzicie malutki kawałeczek prawdziwej
dżungli. Problem z reaktywnymi formami tlenu polega na ich interdyscyplinarności.
Po trochu dotykają wielu poddziedzin biologii, chemii, fizyki oraz medycyny.
Temat więc jest niesamowicie obszerny. O wielu istotnych i ciekawych rzeczach
nie napisałem wcale, bo nie wydawało mi się to konieczne. Niektóre tylko
zasygnalizowałem. Niektóre przeoczyłem. A części nie napisałem, bo po prostu
ich nie do końca rozumiem. Ale jeśli coś Was zaciekawiło, mogę rozwinąć temat w
miarę swojej wiedzy i dostępnej literatury ;)
Zagadka!
Centrum aktywne dysmutazy
ponadtlenkowej (Cu,ZnSOD), które odpowiedzialne jest za jej wysoką skuteczność,
zajmuje 0,1% powierzchni enzymu. Natomiast szybkość reakcji dysproporcjonowania
anionorodnika ponadtlenkowego jest tak duża, jakby zajmowało 10% powierzchni.
Dlaczego? Jaki mechanizm może się za tym kryć?
Autor: Poyu
Pisząc tekst, korzystałem przede
wszystkim z największego dostępnego kompendium wiedzy nt. RFT:
G. Bartosz; „Druga Twarz Tlenu.
Wolne rodniki w przyrodzie”; wyd. PWN; 2008
Pamiętajcie o naszym zaprzyjaźnionym Antykwariacie!
Zachęcam do komentowania! Zapraszam również na naszą stronę na Facebook!
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz